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                        允英學術簡報:AllNGS?屢立奇功 | 首次鑒定中國骨肉瘤患者化療預后預測雙子星
                        發布時間: 2022-7-1 16:47:35

                            骨肉瘤(Osteosarcoma)是最常見的原發性惡性骨腫瘤,多好發于青少年。過去40年里骨肉瘤一線治療依然以手術聯合化療為主,該方案可以治愈50-70%的初治非轉移患者。然而,在表現出化療耐藥或伴發轉移性疾病的患者中,這一比例不足20%。因此,亟需開發一種臨床患者分層方法,準確評估化療預后并采取針對性措施,進而有效延長患者生存期。

                            允英醫療攜手上海六院,入組了110例骨肉瘤患者,并按照患者是否實現五年無病生存(Disease-free survival,DFS)分為預后好組(28例)與預后差組(82例)。選用允英公司AllNGS? Panel-315實體瘤分子管家套餐,完成入組患者體內腫瘤發生及發展相關的總計315個基因的全部外顯子與部分內含子區段測序。測序數據經嚴格質控與比對注釋后,發現不同隊列里突變分布特征并不一致,其中有16個基因突變僅存在于預后好組中,而另有35個基因突變只分布于預后差組中。


                            借助于機器學習隨機森林(Random forest,RF)算法與支持向量機(Support Vector Machine,SVM)算法,本研究對所有檢測到的點突變(Single nucleotide variants,SNV)進行了篩選與建模,發現位于29個基因上的總計40個SNVs可以區分骨肉瘤患者化療預后。值得注意的是,我們在炎黃中國人基因頻率數據庫(Chinese Millionome Database,CMDB)中將這40個SNVs的頻率與骨肉瘤患者進行了對比,證實其中21個SNVs的頻率與健康人群存在顯著性差異(P<0.05),提示這些SNVs可能與骨肉瘤發生風險高度相關。

                            

                            進一步地,本研究濾除了40個SNVs中的全部同義突變,只保留位于15個基因上的17個非同義SNVs。有趣的是,患者攜帶這17個非同義SNVs的數量與患者化療預后顯著相關(P<0.05,OR=0.799),尤其是攜帶FAT1或MSH2基因上兩個SNV位點的患者,相比于非攜帶者而言更易于獲得良好的化療預后。為了驗證這一結論,我們后續又新募集了一個總共包含26名骨肉瘤患者的驗證隊列(8例預后好,18例預后差),并證實了攜帶這兩個非同義SNVs將對化療預后提供有益貢獻。

                            

                            此外,本研究通過生物信息學分析調查了上述FAT1與MSH2兩個基因之間的關系,并構建了調控網絡。我們首次發現,中國人群中存在MSH2-TP53-FAT1這一調控軸,可能對骨肉瘤患者的化療藥物響應具有重要意義。

                            

                            綜上,本研究首次報道了兩個對中國骨肉瘤患者化療預后具有重要意義的生物標志物,同時分析了其背后可能存在的潛在的分子機制。研究成果拓展了骨肉瘤的伴隨診斷與精準分子醫療領域,并為指導骨肉瘤患者化療后生存預測及臨床分層治療提供了重要參考與理論依據。

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